Por Adriana Almeida

La mayoría de las personas tienen 23 pares de cromosomas, sin embargo algunas nacen con un cromosoma de más, evento que se conoce como trisomía [1]. Las trisomías ocurren cuando se produce un error en la migración de los cromosomas durante la producción de los óvulos y espermatozoides [2] o cuando uno de los cromosomas se adhiere a otro (evento conocido como translocación) [3]. La trisomía más común se conoce como el síndrome de Down y afecta a 1 de cada 800 bebés que nacen en Estados Unidos [4]. Este síndrome se debe a un cromosoma extra en el par 21. Los bebés que nacen con este síndrome presentan discapacidad cognitiva, que esta generalmente asociada con otros problemas de salud como defectos congénitos cardíacos, patologías de la sangre y Alzheimer a edad prematura en adultos [5]. Otras trisomías como la trisomía 18 o síndrome de Edward y la trisomía 13 o síndrome de Patau son generalmente letales, siendo los causantes de la mitad de los abortos espontáneos y la muerte de bebés antes de los dos años de edad [6].  

Actualmente existen métodos de diagnóstico como el NIPT (acrónimo en inglés para Non-Invasive Prenatal Test), desde la semana 10 del embarazo, para detectar las trisomías cromosomales y otros problemas genéticos [7]. También se han desarrollado estudios que están empezando a descifrar los cambios que ocurren a nivel celular [5] y estudios recientes están buscando maneras de revertir el efecto de las trisomías [8]. Este último campo de investigación es el que voy a contarles a continuación.

Reversión del efecto de las trisomías

H.F. Willard y C.J. Brown  descubrieron en 1994 el mecanismo por medio del cual las células femeninas en humanos, y en la mayoría de los mamíferos, regulan naturalmente uno de los cromosomas sexuales [9]. Este tipo de regulación ha permitido identificar maneras para reducir al mínimo la expresión de genes localizados en el cromosoma extra (21) que produce el síndrome de Down [10].

Primero ¿Cómo se regulan naturalmente los cromosomas sexuales?

En humanos, cada sexo se caracteriza por tener diferentes tipos de cromosomas sexuales, representados por XX en mujeres y XY en hombres. El cromosoma Y es mucho más pequeño que el X, por lo cual la cantidad de expresión génica de las mujeres con dos XX es mucho mayor. Por lo tanto, existen eventos a nivel celular que igualan la cantidad de información genética que es activamente leída para producir proteínas en las células femeninas evitando asi una sobredosis de la expresión genética, evento conocido como compensación de dosis cromosomal [11]. Dentro de estos eventos a nivel celular, la molécula de ARN llamada XIST, (sigla en Inglés para X-inactive specific transcript) producida únicamente por uno de los cromosomas X, se encuentra libre en el núcleo y es capaz de reconocer al cromosoma que la produjo y  superponerse físicamente sobre él, produciendo cambios químicos en su ADN. La superposición genera que el cromosoma se enrosque en sí mismo y se condense (conocido como silenciamiento), lo que hace que muy pocas regiones del cromosoma puedan ser leídas para producir proteínas [9].

¿Cómo esta regulación natural puede ser usada para reducir al mínimo la expresión de genes localizados en el cromosoma extra (21)?

El grupo de investigadores del laboratorio de la Dra. Lawrence en el Departamento de Biología Celular y del Desarrollo, de la Escuela de Medicina de Massachusetts (USA), han hecho uso de la molécula de ARN XIST con el fin de silenciar el cromosoma extra en el par 21, de manera similar a como ocurre naturalmente en los cromosomas sexuales. Para esto han introducido el segmento de ADN que produce XIST en una de las tres copias del cromosoma 21 en células madre de un paciente con síndrome de Down (las células madre son células capaces de producir todo tipo de células de tejidos específicos). Los investigadores observaron por medio de microscopia como el cromosoma 21 con XIST presentó el mismo tipo de proceso que ocurre durante la compensación de dosis cromosomal del cromosoma sexual X, y que XIST es capaz de superponerse sobre el cromosoma extra 21. Luego de un par de días observaron como el cromosoma extra 21 con XIST se condensó densamente [8]. Al evaluar algunos genes localizados en las tres copias de cromosomas 21 observaron que en el cromosoma extra, tratado con XIST,  los genes estaban inactivos, probando la eficacia de la condensación en el cromosoma extra [10].

Finalmente, los investigadores usaron las células madre tratadas con XIST para producir células neuronales, pues se ha encontrado que las personas con síndrome de Down producen un menor número de células neuronales y a una tasa más lenta que personas sin la trisomía. Los resultados son muy interesantes, pues las células madre del paciente con síndrome de Down y que fueron tratadas con XIST produjeron un número similar de células neuronales que células de personas sin la trisomía [10]. Lo que demuestra una reversión del efecto en cuanto a la producción de neuronas.

Este estudio ha iniciado una nueva etapa en el entendimiento de cómo funcionan las patologías asociadas al síndrome de Down y abre la posibilidad de evaluar y entender otros tipos de trisomías cromosomales. Los avances en el conocimiento de este tema seguramente serán fundamentales en el desarrollo de nuevas terapias y medicamentos que podrán reducir los efectos del síndrome de Down. Pero lo más promisorio de este estudio es que es el primer paso hacia el desarrollo de terapias génicas que permitan silenciar el cromosoma adicional en embriones con síndrome de Down durante etapas tempranas del embarazo, y así eliminar los problemas asociadas con esta trisomía que surgen durante el desarrollo embrionario.

Referencias

[1] https://www.betterhealth.vic.gov.au/health/conditionsandtreatments/trisomy-disorders

[2] http://www.ds-health.com/trisomy.htm

[3] https://en.wikipedia.org/wiki/Robertsonian_translocation

[4] http://dx.doi.org/10.5772/52807

[5] doi:10.1038/cr.2013.135

[6] http://html.rincondelvago.com/trisomias.html

[7] https://ghr.nlm.nih.gov/primer/consult/diagnosis

[8] News & Views. Interview: From Down’s syndrome to basic epigenetics and back again. Epigenomics (2013) 5(6), 611–614.

[9] DOI:10.1038/368154a0

[10] doi:10.1038/nature12394

[11] doi:  10.7150/jgen.10404